Nathan Drake, un osado cazador de tesoros, viaja a Nueva York para ayudar a Victor Sullivan, Sully, a descifrar el misterio tras la muerte de un arqueólogo. Drake, Sully y la hija del arqueólogo, Jada Hzujak, deberán viajar a las excavaciones de Grecia y Egipto; el objetivo, descifrar un antiguo mito alrededor de la alquimia, buscar los tres laberintos perdidos, y hallar el asombroso descubrimiento que provocó la muerte del padre de Jada. Todo indica que el Cuarto Laberinto se construyó en otra tierra y en otra cultura, y que dentro de él está la clave para obtener el poder y la riqueza ilimitados. Un ejército de terroríficos guerreros protege este laberinto. Lo que hay más allá, y puede que Drake viva la suficiente como para encontrarlo, es un tesoro y un veneno mortal; el paraíso y el infierno.